سلامت زنان در دوران میانسالی فقط به مدیریت تغییرات یائسگی یا بیماریهای قلبی و استخوانی محدود نمیشود. سرطان پستان یکی از مهمترین بیماریهای تهدیدکننده سلامت زنان است و درمان سرطان پستان سهگانه منفی، به دلیل محدودتر بودن بعضی گزینههای درمانی، همچنان یکی از چالشهای مهم پزشکی محسوب میشود. بر اساس تازهترین آمار سازمان جهانی بهداشت، در سال ۲۰۲۴ حدود ۲ میلیون و ۴۰۰ هزار زن در جهان با تشخیص سرطان پستان روبهرو شدند و نزدیک به ۶۹۴ هزار زن بر اثر این بیماری جان خود را از دست دادند.
در ایران نیز سرطان پستان سهم قابلتوجهی از بیماریهای زنان در میانسالی و حتی پیش از ۵۰ سالگی دارد. یک مطالعه جمعیتمحور درباره روند ابتلا در جنوب ایران نشان داد که در فاصله سالهای ۲۰۰۱ تا ۲۰۱۸، بیشترین تعداد موارد سرطان پستان زنان در گروه سنی ۴۵ تا ۴۹ سال ثبت شده و میزان بروز در بیشتر گروههای سنی زیر ۵۵ سال روند افزایشی داشته است. این یافتهها به معنای کاهش قطعی میانگین سن ابتلا در سراسر ایران نیست، اما نشان میدهد توجه به سلامت پستان و ارزیابی عوامل خطر نباید به سالهای سالمندی موکول شود. نتایج این پژوهش در مجله BMC Women’s Health منتشر شده است.
نسل ریشه در راهنمای جامع سرطان پستان به علائم، عوامل خطر، غربالگری، تشخیص و روشهای درمان این بیماری پرداخته است. در این مطلب، پژوهش تازه اوزگور شاهین و همکارانش در دانشگاه پزشکی کارولینای جنوبی را بررسی میکنیم؛ پژوهشی که نقطهضعفی تازه در سلولهای سرطان پستان سهگانه منفی پیدا کرده و ممکن است در آینده به توسعه یک روش درمانی جدید برای تومورهای مقاوم کمک کند.
چرا درمان سرطان پستان سهگانه منفی دشوارتر است؟
سرطان پستان سهگانه منفی یا TNBC نوعی سرطان پستان است که سلولهای آن فاقد گیرنده استروژن، گیرنده پروژسترون و مقدار بالای پروتئین HER2 هستند. بسیاری از درمانهای هدفمند رایج با شناسایی همین گیرندهها عمل میکنند؛ بنابراین نبود هر سه هدف میتواند انتخابهای درمانی را محدودتر کند.
این نوع سرطان در بسیاری از موارد رشد سریعتری دارد و احتمال مقاومت آن در برابر درمان یا بازگشت بیماری بیشتر است. البته سهگانه منفی بودن به معنای درمانناپذیر بودن سرطان نیست. جراحی، پرتودرمانی، شیمیدرمانی، ایمونوتراپی و بعضی داروهای هدفمند، متناسب با مرحله بیماری و ویژگیهای هر بیمار، میتوانند به کار گرفته شوند.
یکی از دلایل دشواری درمان سرطان پستان سهگانه منفی، انعطافپذیری بالای سلولهای آن است. اگر یکی از مسیرهای تأمین انرژی سلول سرطانی بسته شود، سلول ممکن است مسیر دیگری را فعال کند و به رشد خود ادامه دهد. پژوهشگران به دنبال یافتن همین مسیرهای جایگزین و تبدیل آنها به نقطهضعف درمانی هستند..
کشف نقش تازه آنزیم LOX در سرطان پستان
مطالعه جدید که در مجله علمی Cell Reports Medicine منتشر شده است، بر آنزیمی به نام لیزیل اکسیداز یا LOX تمرکز دارد. این آنزیم پیشتر بیشتر به دلیل نقشش در تغییر ساختار بافت اطراف تومور، افزایش سفتی بافت و کمک به گسترش سرطان شناخته میشد.
یافتههای تازه نشان میدهد LOX در داخل سلولهای سرطان پستان سهگانه منفی نیز فعالیتهای مهمی دارد. این آنزیم به سلول سرطانی کمک میکند:
- گلوکز بیشتری مصرف و انرژی تولید کند؛
- عملکرد میتوکندریها را حفظ کند؛
- با فشارهای اکسیداتیو مقابله کند؛
- و در برابر بعضی انواع مرگ سلولی مقاومت نشان دهد.
میتوکندریها را میتوان نیروگاههای سلول دانست. سلولهای سرطانی برای رشد سریع و مقاومت در برابر درمان، به فعالیت این نیروگاهها و مسیرهای مختلف تولید انرژی وابستهاند.
روش دو مرحلهای برای درمان سرطان پستان سهگانه منفی
پژوهشگران از یک ترکیب آزمایشی به نام LXG6403 برای مهار LOX استفاده کردند. مهار این آنزیم باعث کاهش ورود گلوکز به سلول سرطانی، اختلال در تولید انرژی و تضعیف بخشی از سامانه دفاع آنتیاکسیدانی سلول شد.
بااینحال، سلول سرطانی برای جبران این شرایط، مسیر دفاعی دیگری را فعال کرد که به آنزیمی به نام DHODH وابسته بود. این وابستگی تازه، فرصت دیگری در اختیار پژوهشگران قرار داد: اگر مسیر DHODH نیز مسدود شود، یکی از آخرین راههای دفاعی سلول سرطانی از بین میرود.
پژوهشگران این روش را راهبرد «ضربه دو مرحلهای» نامیدهاند:
- در ضربه نخست، مهار LOX منابع انرژی و دفاع سلول سرطانی را تضعیف میکند.
- در ضربه دوم، مهار DHODH مسیر جبرانی و راه فرار سلول را میبندد.
این ترکیب باعث فعالشدن نوعی مرگ تنظیمشده سلولی به نام فروپتوز شد. فروپتوز با آهن، فشار اکسیداتیو و آسیبدیدن چربیهای غشای سلولی ارتباط دارد. سلولهای سرطانی معمولاً چند سامانه دفاعی برای جلوگیری از این فرایند دارند؛ اما روش ترکیبی جدید توانست چند بخش از این دفاع را همزمان مختل کند.
مهار رشد تومورهای مقاوم سرطان پستان به شیمیدرمانی
برای مهار DHODH از داروی لفلونوماید استفاده شد. این دارو در حال حاضر برای درمان آرتریت روماتوئید تأیید شده است، اما هنوز درمانی تأییدشده برای سرطان پستان محسوب نمیشود.
پژوهشگران ابتدا این ترکیب را روی سلولهای سرطان پستان و ساختارهای سهبعدی تهیهشده از تومور بیماران آزمایش کردند. سپس درمان در چند مدل حیوانی سرطان پستان سهگانه منفی، از جمله تومورهای مقاوم به شیمیدرمانی، بررسی شد.
ترکیب مهارکننده LOX و لفلونوماید رشد تومورها را بیشتر از مصرف هرکدام از داروها بهتنهایی مهار کرد. یکی از مدلهای مورد مطالعه از تومور عودکرده بیماری تهیه شده بود که پیشتر چند داروی شیمیدرمانی دریافت کرده بود. در این مدل نیز روش ترکیبی توانست رشد تومور را به میزان قابلتوجهی محدود کند.
در یکی از آزمایشها، ترکیب LXG6403 و لفلونوماید حتی عملکرد بهتری از ترکیب LXG6403 با داروی شیمیدرمانی دوکسوروبیسین داشت. این نتیجه بدون استفاده از شیمیدرمانی به دست آمد و تغییر عمدهای نیز در وزن حیوانات یا شاخصهای کلی کبد و کلیه مشاهده نشد.
این نتیجه بدون استفاده از شیمیدرمانی به دست آمد و تغییر عمدهای نیز در وزن حیوانات یا شاخصهای کلی کبد و کلیه مشاهده نشد.
چرا این پژوهش برای درمان سرطان پستان امیدوارکننده است؟
اهمیت این پژوهش فقط در معرفی یک ترکیب دارویی نیست. محققان سازوکاری را شناسایی کردهاند که نشان میدهد سلولهای سرطان پستان سهگانه منفی چگونه انرژی تولید میکنند، از میتوکندریهای خود محافظت میکنند و در برابر فشار ناشی از درمان زنده میمانند.
بررسی دادههای بیماران نیز نشان داد تومورهایی که مقدار بیشتری LOX و نشانههای فعالتر سوختوساز گلوکز داشتند، با پیامدهای نامطلوبتری همراه بودند. همچنین در سلولهایی که پس از شیمیدرمانی باقی مانده بودند، افزایش فعالیت LOX مشاهده شد. این یافته میتواند نشان دهد که LOX در بقای بعضی سلولهای مقاوم نقش دارد.
پژوهشگران نمونههای توموری ۳۷ زن مبتلا به سرطان پستان سهگانه منفی را نیز بررسی کردند. میانگین سن این زنان حدود ۵۸ سال بود. نتایج، ارتباط میان مقدار LOX و چند عامل مؤثر بر سوختوساز و دفاع سلول سرطانی را تأیید کرد؛ موضوعی که این پژوهش را برای سلامت زنان در دوران میانسالی نیز قابلتوجه میکند.
این یافتهها در کنار پژوهشهای دیگری قرار میگیرد که به سمت درمان شخصیسازیشده سرطان پستان حرکت میکنند. نسل ریشه پیشتر در مطلب کدام بیماران سرطان پستان به شیمیدرمانی نیاز ندارند؟ نیز به پژوهشی پرداخته است که میتواند بعضی بیماران را از شیمیدرمانی غیرضروری و عوارض آن دور نگه دارد.
آیا درمان جدید سرطان پستان برای بیماران قابل استفاده است؟
هنوز نه. نتایج این مطالعه از آزمایش روی سلولها، ساختارهای سهبعدی تومور و مدلهای حیوانی به دست آمده است. داروی مهارکننده LOX نیز یک ترکیب آزمایشی است و راهبرد پیشنهادی هنوز در بیماران مبتلا به سرطان پستان سهگانه منفی آزمایش نشده است.
لفلونوماید اگرچه دارویی شناختهشده است، نباید خارج از تجویز پزشک یا با هدف درمان سرطان مصرف شود. پژوهشگران باید ابتدا ایمنی، مقدار مناسب دارو، عوارض احتمالی و اثربخشی این ترکیب را در کارآزماییهای بالینی انسانی بررسی کنند.
بنابراین این مطالعه را نباید کشف درمان قطعی سرطان پستان دانست. امید اصلی در این است که پژوهشگران یک نقطهضعف تازه در تومورهای مقاوم پیدا کردهاند؛ نقطهضعفی که ممکن است در آینده به گزینه درمانی جدیدی برای گروهی از بیماران تبدیل شود.
آگاهی، تشخیص زودهنگام و درمانهای دقیقتر سرطان پستان
پیشرفت درمان سرطان پستان معمولاً از شناخت دقیقتر تفاوتهای میان تومورها آغاز میشود.. یک روش ممکن است برای همه بیماران مناسب نباشد، اما شناسایی ویژگیهای زیستی هر تومور میتواند به انتخاب درمان مؤثرتر و کاهش درمانهای غیرضروری کمک کند.
در کنار پژوهشهای درمانی، توجه به عوامل خطر و تشخیص زودهنگام همچنان ضروری است. هدف از محاسبه خطر ابتلا به سرطان پستان تشخیص بیماری نیست؛ بلکه کمک به تصمیمگیری آگاهانهتر درباره زمان شروع و فاصله بررسیهای پزشکی است. همچنین آشنایی با تفاوت دیدگاهها درباره سن شروع ماموگرافی میتواند به زنان کمک کند تا با نظر پزشک، برنامه مراقبتی متناسبتری داشته باشند.
کشف مسیر LOX و DHODH هنوز آغاز یک راه پژوهشی است، نه پایان آن؛ اما همین شناخت تازه نشان میدهد حتی در سرطان پستان سهگانه منفی و مقاوم به درمان نیز میتوان به دنبال نقاطضعف جدید و روشهای دقیقتر درمان بود.
